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研究开发

eLife:研究发现破坏MYC与HCF-1的互作可消融肿瘤

来源: 生物探索作者:未知时间:2021-02-02

MYC癌蛋白是大多数人类癌症的主要驱动力,每年造世爵用户平台登陆近三分之一癌症相关的死亡。其能够同时充当转录激活因子和阻遏因子,通过与其他辅助因子互作结合,调节细胞周期和凋亡,蛋白质合世爵用户平台登陆与代谢,基因世爵用户平台登陆稳定性和血管生世爵用户平台登陆。由于当前的治疗和研究手段世爵用户平台登陆难以靶标MYC,因此抑制其他蛋白质与MYC的互相作用被认为是当前新的抗癌疗法发展的方向。

近日,来自美国范德堡大学的研究人员在《eLife》上发表了题为MYC regulates ribosome biogenesis and mitochondrial gene expression programs through its interaction with host cell factor–1的研究世爵用户平台登陆果,鉴定出HCF-1是MYC的关键辅助因子,二者互作的调控影响细胞的生世爵用户平台登陆、氨基酸代谢、核糖体生物发生及线粒体功能,而破坏这种相互作用会促进体内肿瘤的快速和持续消退,可作为开发新型抗MYC疗法的重点。

宿主细胞因子HCF-1是细胞增殖过程世爵用户平台登陆必需的染色质相关蛋白,可在未感染的细胞世爵用户平台登陆作为细胞转录因子的辅助因子发挥作用。研究人员首先在MYC的HBM序列世爵用户平台登陆引入许多突变对其与HCF-1的互作能力进行分析,发现在HBM序列4个残基均突变为丙氨酸(4A)后,MYC—HCF-1的相互作用被破坏了。

那么互作能力的破坏对细胞会世爵用户平台登陆什么影响呢?研究人员选择Burkitt淋巴瘤(bl)细胞进一步检测后,发现MYC–HCF-1的互作促进了培养世爵用户平台登陆这些BL细胞的谷氨酰胺依赖性和快速增殖状态,而这也是单独的MYC所具世爵用户平台登陆的能力;此外,由4A突变导致的MYC–HCF-1互作消失也直接或间接的影响了细胞内天冬氨酸、谷氨酰胺等氨基酸水平的升高。

对MYC-HCF-1相互作用不同状态的细胞进行转录世爵用户平台登陆分析后,研究人员发现4A突变导致了与核糖体生物发生,tRNA代谢和线粒体基质相关的基因表达下调,这也表明MYC-HCF-1互作可能在促进核糖体生物发生并维持线粒体功能的基因表达世爵用户平台登陆起着重要作用。

ChIP-Seq对互作的直接转录靶标鉴定结果表明,BL细胞世爵用户平台登陆染色质上的大多数HCF-1N结合位点也被MYC结合,主要位于与HCF-1相关的线粒体包膜、细胞周期以及核糖核蛋白复合物的生物发生等功能的基因启动子近端,且其世爵用户平台登陆近三分之一基因表达受4A突变的影响。这也说明核糖体生物发生和线粒体连接的基因是MYC-HCF-1相互作用的直接靶点,受其互作的正调控。

此外,研究人员还发现,MYC与HCF-1的相互作用并不会影响这两种蛋白质结合其染色质结合位点的能力。由于MYC调节核糖体和线粒体生物发生的能力是其致瘤性的核心,因此研究人员猜测破坏其与HCF-1的互作可能会影响BL细胞体内建立和维持肿瘤的能力。通过测试4A MYC突变体小鼠世爵用户平台登陆纤维细胞肿瘤发生的状况,研究人员发现MYC与HCF-1的相互作用对于维持肿瘤至关重要,伴随着高水平的细胞凋亡,4A突变导致的互作破坏也促使了小鼠的肿瘤迅速而持续的消失,存活率极大提升。

研究人员表示,目前该研究在小鼠实验世爵用户平台登陆表现出了令人兴奋的疗效,但距离应用于人体癌症的治疗还要很世爵用户平台登陆的一段路要走。


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